富盈网 Cancer Cell：新型siRNA，选择性靶向抑制肿瘤KRAS G12V突变

撰文丨王聪富盈网

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

KRAS基因的错义突变常常导致其持续激活，从而引发下游信号级联失调，进而驱动发生。

KRAS基因突变存在于近 25%的人类癌症中，并且在一些最常见的癌症类型中频繁出现，例如肺癌（35%）、结直肠癌（49%）和胰腺腺癌（92%）。

在所有的

KRAS基因突变中，KRASG12DKRASG12VKRASG12C最为常见，分别占比 29%、23% 和 15%。一直以来，KRAS 被认为是难成药靶点，直到最近才有两款小分子抑制剂获批上市，分别是索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib），均靶向抑制KRASG12C，这也意味着，更多的KRAS基因突变仍无药可用，因此，迫切需要开发能够靶向KRASG12C以外突变的特异性抑制剂。

2025 年 6 月 19 日，EnFuego 公司和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员合作，在 Cell 子刊Cancer Cell上发表了题为：A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor 的研究论文。

该研究开发了一款首创（first-in-class）的 EGFR 导向的 siRNA 药物，可选择性靶向抑制肿瘤中的常见

KRAS基因突变类型——KRASG12V

尽管富盈网

KRASG12V是中第二常见的KRAS基因突变类型，但目前还没有直接靶向KRASG12V的抑制剂获批上市。

自 2018 年以来，美国 FDA 已陆续批准了 7 款基于RNA 干扰（RNAi）的 siRNA 药物上市，用于罕见病及等疾病的治疗，然而，目前尚无用于癌症治疗的 RNAi 药物获批上市，其用于癌症治疗面临着诸多障碍——包括缺乏对癌组织的特异性靶向、寡核苷酸易被核酸酶降解，以及在血液循环中被快速清除等。近年来，将靶向配体与化学修饰的 siRNA 偶联起来的方法，在克服上述障碍方面展现出了显著的前景。

考虑到表皮生长因子受体（EGFR）在多种癌症类型中高表达，研究团队将EGFR 结合肽（GE11C）与特异性靶向KRASG12VsiRNA偶联起来，从而构建了 EGFR 导向的、高度特异性的 RNAi 分子——EFTX-G12V，它能够特异性靶向癌细胞并抑制KRASG12V的表达，在治疗活性方面优于泛KRASsiRNA，具有更强的癌症抑制效果（这表明非突变型 KRAS 基因可能具有抗肿瘤作用）。利用靶向 RNAi 递送平台，研究团队在多种癌症模型中实现了对KRASG12V的有效沉默，并取得了显著的抗肿瘤活性。